Новая коронавирусная инфекция у новорожденных: клинико-эпидемиологические особенности, эффективность терапии препаратами рекомбинантного интерферона α-2b

Г.П. Мартынова, М.А. Строганова, А.К. Чудаков, В.В. Малиновская, А.Н. Шувалов, А.Б. Белкина, А.В. Карасев
Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Красноярск, Российская Федерация;
Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва, Российская Федерация;
Красноярская межрайонная детская клиническая больница №1, Красноярск, Российская Федерация

Цель. Изучить клинико-эпидемиологические особенности COVID-19 у новорожденных и оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии препаратами Виферон® суппозитории ректальные и Виферон® гель для наружного и местного применения при лечении среднетяжелой формы заболевания.

Пациенты и методы. Открытое сплошное проспективное рандомизированное клиническое исследование клиническо-эпидемиологических особенностей COVID-19 у 91 новорожденного от 1 до 28 дней жизни. Новорожденные со среднетяжелой формой COVID-19 (n = 45) рандомизированы на 2 группы: дети основной группы (n = 23) в составе комплексной терапии получали Виферон® суппозитории ректальные 150 000 МЕ 2 раза в день в сочетании с Виферон® гелем 36 000 МЕ/г, наносимым на слизистую оболочку носовых ходов 5 раз в день в течение 10 дней.

Больным контрольной группы (n = 22), сопоставимым по гестационному возрасту и клиническим проявлениям, назначался Гриппферон капли назальные 10 000 МЕ/мл по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день. Критериями эффективности проводимой терапии являлись сроки купирования основных клинических симптомов заболевания и элиминации вирусного антигена в образцах из носоглотки.

Результаты. Медиана возраста пациентов составила 9 [3; 19] дней. У 20% новорожденных имел место перинатальный контакт с матерью, больной COVID-19, остальные дети контактировали с больными уже после родов в родильном доме либо после выписки. Клиническая картина COVID-19 у новорожденных неспецифична, представлена преимущественно симптомами поражения респираторного тракта с развитием среднетяжелых (49,5%) и легких (48,5%) форм заболевания. Пневмония диагностирована у 24,2% пациентов. Комбинированная терапия препаратами Виферон® достоверно уменьшает продолжительность основных клинических симптомов заболевания, на 4,5 дня сокращает время элиминации SARS-CoV-2 со слизистой носоглотки, что приводит к сокращению сроков госпитализации до 10 дней [8; 12] в основной группе по сравнению с 15 днями [7; 29] в группе контроля.

Заключение. Высокая терапевтическая эффективность и безопасность препарата Виферон® суппозитории ректальные в комбинации с гелем Виферон® для наружного и местного применения позволяет рекомендовать их применение при лечении новорожденных с COVID-19.

Ключевые слова: новорожденные, рекомбинантный интерферон α-2b, терапия, COVID-19

Для цитирования: Мартынова Г.П., Строганова М.А., Чудаков А.К., Малиновская В.В., Шувалов А.Н., Белкина А.Б., Карасев А.В. Новая коронавирусная инфекция у новорожденных: клинико-эпидемиологические особенности, эффективность терапии препаратами рекомбинантного интерферона α-2b. Инфекционные болезни. 2023; 21(3): 71–80. DOI: 10.20953/1729-9225-2023-3-71-80

5 мая 2023 г. глава Всемирной организации здравоохранения Тедрос Адханом Гебрейесус объявил, что COVID‑19 больше не является мировой чрезвычайной угрозой, пандемия имеет «тенденцию к снижению», чрезвычайная фаза пандемии завершилась, однако это не означает, что вирус перестал представлять угрозу. Оглядываясь на начавшееся три года назад стремительное и беспрецедентное шествие SARS-CoV-2 по планете, оставившее после себя свыше 767 млн заболевших и почти 7 млн летальных исходов, можно с уверенностью назвать пандемию COVID-19 одной из самых смертоносных в истории [1, 2]. Пандемия новой коронавирусной инфекции позволила по-особому взглянуть на биологические особенности SARS-CoV-2, его возможность активно мутировать, приобретать новые патогенные свойства, уходить от иммунного ответа, поражать практически все органы и системы человеческого организма и вызывать тяжелейшие осложнения [3]. И если в начале пандемии пристальное внимание врачебного сообщества было направлено на изучение COVID-19 у взрослых с учетом численности заболевших и смертельных исходов, то дальнейшее распространение инфекции и значительное увеличение общего количества случаев в детской популяции показали, что течение данного заболевания у детей имеет ряд особенностей и является предметом особого внимания [4, 5]. Доказано, что изменения в генетическом материале SARS-CoV-2 влияют на такие свойства вируса, как заразность, тяжесть заболевания, клинические симптомы, устойчивость к противовирусным препаратам и вакцинам.

Все чаще практические врачи сталкиваются с весьма непростыми случаями COVID-19 у детей ввиду как изменчивости самого возбудителя, так и все возрастающего процента распространенности коморбидных состояний. Так, по мнению зарубежных исследователей, циркуляция более трансмиссивного дельта-штамма SARS-CoV-2 привела к значительному увеличению процента госпитализированных детей, нуждающихся в проведении мероприятий интенсивной терапии [6, 7]. При этом существует мнение, что любому маленькому пациенту с подозрением на COVID-19 должны применяться все меры предосторожности в рамках высокой контагиозности вируса SARS-CoV-2 даже в случае отрицательного результата анализа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [8]. Л.Н.Мазанкова с соавт. (2021) также указывают на некоторые особенности CОVID-19 у детей в период 2-й и 3-й волн пандемии в г. Москве [9].

При этом, несмотря на возросшее количество публикаций, посвященных различным аспектам изучения CОVID-19, необходимо указать на недостаточное количество исследований, анализирующих особенности новой коронавирусной инфекции у детей в зависимости от возраста, систематизация которых, в свою очередь, позволит обеспечить индивидуальные подходы к терапии и профилактике.

Вопрос об особенностях COVID-19 у новорожденных в настоящее время решен неоднозначно и представлен основном работами зарубежных исследователей. На момент развития пандемии имело место недостаточное количество данных о возможной вертикальной передаче вируса, неонатальных исходах COVID-19 и оптимальной тактике ведения инфицированной матери и новорожденного.

В то же время известно, что среди факторов, негативно влияющих на течение беременности и развитие плода, немаловажное значение имеют инфекции. Беременность рассматривают как один из ведущих факторов риска при гриппе, поскольку материнское инфицирование вирусом гриппа может явиться причиной осложненного течения беременности, антенатальной гибели плода, развития врожденной патологии [10]. В свое время опубликованы сведения о повышенной перинатальной смертности, возрастании частоты преждевременных родов и выкидышей у беременных женщин, перенесших SARS-инфекцию или ближневосточный респираторный синдром [11]. По мере роста заболеваемости CОVID-19 участились случаи инфицирования как беременных женщин, так и новорожденных, что позволило накопить и проанализировать далеко не однозначные данные клинико-эпидемиологических особенностей заболевания в этих группах [2].

25 июня 2021 г. эксперты CDC опубликовали результаты исследования национальных данных по течению новой коронавирусной инфекции у беременных и небеременных американок репродуктивного возраста (15–44 лет). Сравнение исходов беременности показало, что беременные с COVID-19 значительно чаще, чем без нее, имели преждевременные роды, родоразрешались операцией кесарева сечения (48–100%), а их новорожденные чаще имели низкую массу тела при рождении [12]. Систематический обзор, включающий данные наблюдения 936 новорожденных, рожденных матерями с COVID-19, показал, что передача вируса от матери к плоду происходит редко – примерно в 3,2% случаев в III триместре, что затрудняет оценку частоты вертикальной передачи на ранних сроках беременности [13]. В то же время другие авторы указывают, что трансплацентарная передача инфекции SARS-CoV-2 возможна и на более ранних сроках беременности, вызывает воспаление плаценты и неонатальную виремию с поражением различных органов и систем [14]. Большинство исследователей, изучающих клинические особенности COVID-19 у новорожденных, отмечают минимальные клинические проявления болезни, отсутствие тяжелых и критических форм и ее благоприятное течение [15]. Систематический обзор, опубликованный в 2022 г. по результатам 72 исследований, проведенных с 1 января 2019 г. по 21 мая 2021 г., обобщив клинические особенности COVID-19 у 236 новорожденных, свидетельствует, что ведущим клиническим проявлением заболевания являлась лихорадка (43,2%), за которой следовали респираторные (46,6%), желудочно-кишечные (35,2%) и неврологические симптомы (23,7%), у большинства (60,2%) новорожденных выраженные в легкой/средней степени тяжести.

Кашель, тахипноэ, маркеры воспаления свидетельствуют о риске развития тяжелой (26,7%) и даже критической (11,4%) формы заболевания с развитием летального исхода у 1,7% новорожденных [16]. Единичные публикации демонстрируют случаи заболевания у новорожденных c развитием мультисистемного воспалительного синдрома (MIS‑N), ассоциированного с инфекцией SARS-CoV-2 [17].

В отдельных исследованиях показана зависимость вероятности вертикальной передачи вируса SARS-CoV-2 от тяжести материнского заболевания [18]. При этом смертность у новорожденных с COVID-19 в большинстве случаев ассоциирована с сопутствующей патологией либо осложнениями основного заболевания (пневмония, сепсис, пневмоторакс, системный воспалительный синдром) [19].

Таким образом, сохраняющаяся циркуляция SARS-CoV-2, высокая восприимчивость клеток плаценты к COVID‑19 и связанная с этим повышенная вероятность как горизонтальной, так и вертикальной передачи вируса от матери к плоду, высокий риск спонтанных преждевременных родов у беременных с COVID-19 и риск развития тяжелой формы заболевания у новорожденного требуют разработки единых подходов к профилактике и терапии новой коронавирусной инфекции у беременных и новорожденных. Согласно существующим временным методическим рекомендациям для медикаментозной профилактики COVID-19 у беременных (в т.ч. после контакта с заболевшим) возможно только «интраназальное введение рекомбинантного интерферона α-2b (включая гель и мазь)», обладающего иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием. В качестве этиотропной терапии возможно назначение противовирусных препаратов с учетом их эффективности против нового коронавируса по жизненным показаниям. В остальных случаях «следует учитывать их безопасность при беременности и в период грудного вскармливания» [20]. Лечение COVID-19 у новорожденных носит преимущественно симптоматический характер как в России, так и в других странах [21, 22]. Решение о назначении противовирусной терапии должно приниматься в индивидуальном порядке в зависимости от тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии, а также наличия доказательной базы по эффективности назначаемого препарата [2, 3].

Между тем очевидно, что профилактика CОVID-19 у плода и новорожденного невозможна без элиминации SARS-CoV-2 у матери и формирования у нее устойчивого иммунного статуса. Известно, что реализация внутриутробной инфекции в раннем неонатальном периоде и риск развития нарушений адаптации новорожденных зависят от состояния факторов неспецифической и специфической защиты ребенка, а частота и тяжесть перинатальных осложнений – от состояния иммунного гомеостаза матери [23]. Центральным звеном иммунной защиты от любых возбудителей является система интерферонов (ИФН), осуществляющая прямые и опосредованные противовирусные эффекты. Для новорожденных и особенно недоношенных детей характерны физиологически обусловленные особенности функционирования системы ИФН, с низкими его титрами, высоким уровнем «раннего» ИФН, обладающего меньшей степенью противовирусной и антибактериальной защиты. Низкая продукция ИФН в раннем детском возрасте свидетельствует о незрелости и неполноценности защитных механизмов и обусловливает повышенную восприимчивость к вирусным и бактериальным инфекциям [24].

Установленные ранее рядом отечественных ученых нарушения функционирования системы ИФН у беременных, инфицированных вирусами простого герпеса, цитомегаловирусом, вирусом папилломы человека и их сочетанием, корреляция ИФН-статуса с частотой и тяжестью акушерских и перинатальных осложнений указывают на необходимость проведения интерферонкорригирующей терапии. Лечение инфицированных матерей уменьшает антигенную стимуляцию и нормализует иммунологические показатели новорожденного, способствуя развитию физиологического иммунного ответа на инфекцию [23, 25]. Единственным препаратом из группы рекомбинантных ИФН, разрешенных к применению у беременных и детей, включая новорожденных, является Виферон®, доказавший свое противовирусное, интерферонкоррегирующее, иммуномодулирующее и антиоксидантное действие. Ряд исследований, проведенных в допандемический период и период пандемии COVID-19, продемонстрировали его профилактический эффект и высокую клиническую эффективность при лечении целого ряда вирусных инфекций, в т.ч. и COVID-19 [26–32].

Цель исследования: изучить клинико-эпидемиологические особенности COVID-19 у новорожденных и оценить эффективность и безопасность сочетанной терапии препаратами рекомбинантного ИФН-α2b c антиоксидантами (Виферон® суппозитории ректальные и Виферон® гель для наружного и местного применения) при лечении среднетяжелой формы заболевания.

Пациенты и методы

С апреля 2020 г. по январь 2022 г. на базе инфекционного стационара («ковидный госпиталь») КГБУЗ «Красноярская межрайонная детская клиническая больница №1» (главный врач А.А.Колодина) проведено открытое сплошное проспективное рандомизированное клиническое исследование (одобрено локальным этическим комитетом), в которое после получения информированного согласия родителей были включены новорожденные с COVID-19 (n = 91), госпитализированные в стационар за данный период. Критериями включения являлись: положительный результат ПЦР-исследования на SARS-СоV-2, наличие клинических проявлений болезни различной степени выраженности. С момента госпитализации за всеми детьми устанавливалось тщательное клиническое наблюдение с изучением перинатального, постнатального и эпидемиологического анамнеза. Проводилось общеклиническое лабораторное обследование: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (билирубин и его фракции, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, лактатдегидрогеназа), маркеры острой фазы воспаления: С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), ферритин, D-димер, интерлейкин-6. Для верификации этиологии COVID-19 использовался метод ПЦР, позволяющий выделить РНК SARS-CoV-2 в назо- и орофарингеальном мазках. Рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, эхокардиография проводились при поступлении в стационар и далее по показаниям (не реже чем 1 раз в 10 дней).

Оценку клинического статуса проводили при поступлении (1-й день), на 3, 5, 7 и 10-й день терапии. Учитывали признаки инфекционного токсикоза (лихорадка, вялость, мышечная гипотония, бледность, серый колорит, мраморный рисунок кожи, периоральный цианоз, отказ от кормления), наличие ринита, гиперемии слизистой ротоглотки, одышки, участия в акте дыхания вспомогательной мускулатуры, жесткого дыхания, сухих и влажных хрипов в легких, дисфункции кишечника.

С учетом выраженности клинико-лабораторных проявлений и на основании существующей классификации новой коронавирусной инфекции CОVID-19 определялась форма тяжести заболевания (легкая, среднетяжелая, тяжелая).

В соответствии с Методическими рекомендациями «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей» (версия 1 от 04.2020) с момента госпитализации в стационар наблюдаемые пациенты получали терапию по стандартной схеме [33]. В качестве противовирусной терапии пациенты с легкой формой заболевания получали Гриппферон капли назальные 10 000 МЕ/мл по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день. Пациенты со среднетяжелой формой COVID-19 были рандомизированы случайным методом с помощью конвертов на две группы. Новорожденные основной группы (n = 23) в составе комплексной терапии получали Виферон® суппозитории ректальные с антиоксидантами 150 000 МЕ 2 раза в день в сочетании с Виферон® гелем 36 000 МЕ, наносимым на слизистую оболочку носовых ходов 5 раз в день в течение 10 дней. Дети контрольной группы (n = 22) получали Гриппферон капли назальные 10 000 МЕ/мл по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день. Группы были полностью сопоставимы по срокам гестации, весо-ростовым показателям, выраженности клинических проявлений, базовой терапии. Первичными критериями эффективности проводимой терапии у новорожденных со среднетяжелой формой COVID-19 являлись сроки купирования основных клинических симптомов заболевания, положительная динамика лабораторных показателей, элиминация вирусного антигена в образцах из носоглотки, оценка выраженности нежелательных явлений, связанных с применением препарата. Оценку безопасности препаратов Виферон® суппозитории ректальные и Виферон® гель проводили путем фиксирования частоты и выраженности нежелательных реакций у пациентов, принимавших исследуемые препараты на фоне базисной терапии.

Статистический анализ полученных данных осуществлялся с применением статистического пакета Statistica 12. С помощью критерия Колмогорова–Смирнова производилась оценка подчинения данных закону нормального распределения. Описание количественных данных, распределенных ненормально, осуществлялось с использованием медианы (Mе), а также нижнего (первого) и верхнего (третьего) квартилей [LQ1; UQ3]. Данные представлялись в следующем виде: Me [LQ1; UQ3]. В качестве методов оценки статистических гипотез использовался U-критерий Манна–Уитни (для количественных переменных), критерий χ2 Пирсона и точный критерий Фишера (для категориальных переменных). При уровне значимости p ≤ 0,05 различия между сравниваемыми выборками признавались статистически значимыми.

Результаты исследования и их обсуждение Возрастная структура наблюдаемых нами новорожденных (n = 91) представлена детьми раннего (от 0 до 7 дней) неонатального периода (n = 43, 47%) и позднего (от 8 до 28 дней) неонатального периода (n = 48, 53%). Медиана возраста составила 9 [3; 19] дней. При оценке гендерных различий выявлено статистически незначимое преобладание девочек над мальчиками (53 и 47% соответственно).

Более половины новорожденных (52,7%, 48/91) переведены в инфекционный стационар из родильного дома, остальные (47,3%, 43/91) доставлены из дома по направлению врача-педиатра поликлиники (13/43) либо педиатра скорой медицинской помощи (30/43). Основная часть детей (86,8%, 79/91) госпитализированы в инфекционное отделение для больных CОVID-19 и только 13,2% (12/91) – в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Все новорожденные на момент госпитализации в стационар имели положительный результат ПЦР-исследования с выделением РНК SARS-CoV-2 в мазке и носоглотки.

Изучение эпидемиологического анамнеза позволило установить, что у 19,8% (18/91) детей имел место перинатальный контакт с матерью, больной COVID-19, при условии, что перинатальным контактом считается развитие инфекции у новорожденного, родившегося от матери, заболевшей новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в течение 14 дней до родов и/или непосредственно во время родов [2].

У 7,7% (7/91) детей установлен контакт с больными COVID‑19 в период после родов до выписки из роддома (из них в одном случае имел место контакт с медсестрой, остальные – с матерью). Большая часть новорожденных детей (35,2%, 32 /91) уже после выписки из роддома контактировали с матерями или другими членами семьи, заболевшими COVID-19, а 24,2% (22/91) – с больным острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) без установленной этиологии. Только у 13,2% (12/91) детей контакт с инфекционными больными не был установлен.

Течение беременности у 60,4% (n = 55) матерей сопровождалось различными отклонениями от нормы (артериальная гипертензия, токсикоз, анемия, преждевременное созревание плаценты, маловодие, внутриутробная гипоксия плода и др.), и только у 39,6% (n = 36) женщин беременность протекала благоприятно. Физиологическое течение родов имело место в 58,2% (n = 53) случаев, родоразрешение путем операции кесарева сечения – у 41,8% (n = 38) матерей.

Патология перинатального периода у большей части новорожденных (63,7%, 58/91) отсутствовала, в то же время у 36,3% (33/91) детей выявлены недоношенность (6), задержка внутриутробного развития (10), врожденная патология сердечно-сосудистой системы (10), травматически-гипоксическое поражение центральной нервной системы (5), неонатальная желтуха (7), неонатальная гипогликемия (9).

На момент госпитализации состояние большинства детей (86,8%, 79/91) расценивалось как средней тяжести и сопровождалось лихорадкой, умеренно выраженными симптомами интоксикации и катаральными явлениями. Повышение температуры (64,8%, 59/91), как правило, сопровождалось ухудшением самочувствия ребенка, бледностью кожных покровов (14,3%, 13/91), ухудшением аппетита. Определялись признаки поражения дыхательных путей: затруднение носового дыхания (ринит) – 69,2% (63/91), кашель – 12,1% (11/91), при объективном осмотре определялись гиперемия слизистой оболочки ротоглотки – 86,8% (79/91), увеличение нёбных миндалин – 4,4% (4/91), при аускультации жесткое дыхание в легких – 40,7% (37/91). Наряду с симптомами, характерными для ОРВИ, у 7,7% (7/91) новорожденных имел место жидкий стул энтеритного характера и только у одного ребенка – экзантема (табл. 1).

У 11% (10/91) новорожденных состояние определялось как «ближе к тяжелому» / тяжелое и характеризовалось значительным ухудшением самочувствия, анорексией, отказом от кормления, мышечной гипотонией, усилением мраморного рисунка кожи с периоральным цианозом, появлением одышки (5,5%, 5/91), мелкопузырчатых и крепитирующих хрипов в легких (6,6%, 6/91) (табл. 1).

Только у 2,2% (2/91) новорожденных уже при рождении состояние расценено как критическое, что явилось основанием для их перевода в ОРИТ.

Рентгенологически у 24,2% (22/91) новорожденных диагностирована пневмония, которая подтверждалась усилением легочного рисунка и инфильтративным поражением легочной ткани, как правило, с поражением одного или нескольких сегментов одного легкого. Массивное двустороннее инфильтративное повреждение легочной ткани имело место только у двух пациентов с тяжелой/критической формой COVID-19.

Изменения со стороны анализа периферической крови у новорожденных с COVID-19, как правило, не носили специфического характера и только у отдельных пациентов характеризовались как умеренно выраженной лейкопенией (13,2%, 12/91), так и лейкоцитозом (6,6%, 6/91), лимфопенией (6,6%, 6/91) и лимфоцитозом (3,3%, 3/91), тромбоцитопенией (13,2%, 12/91), увеличением СОЭ 15,4% (14/91).

Основные показатели биохимического анализа крови у большинства новорожденных COVID-19 оставались в пределах референсных значений, но у 13,2% (12/91) выявлено повышение СРБ, средний уровень которого составил 2,68 г/л [LQ – 0; UQ – 6,27], при этом статистически значимых различий уровня СРБ в зависимости от степени тяжести COVID‑19 у наблюдаемых пациентов не обнаружено.

У 48,4% (45/91) наблюдаемых новорожденных диагностирована среднетяжелая форма COVID-19, легкая форма заболевания имела место у 48,4% (44/91) детей. Тяжелая форма новой коронавирусной инфекции COVID-19 диагностирована только у 2,2% (2/91) пациентов.

Клинические проявления COVID-19 при легкой и средне-тяжелой формах заболевания представлены в табл. 1.

Такие симптомы, как лихорадка, ринит, кашель, гиперемия слизистой ротоглотки, жесткое дыхание в легких, статистически значимо преобладали у новорожденных со средне-тяжелой формой заболевания. Пневмония также диагностирована только при среднетяжелой форме COVID-19 (табл. 1).

В то же время статистически значимой взаимосвязи наличия перинатального контакта и развития более тяжелого течения COVID-19 у наблюдаемых новорожденных не установлено.

Исключение составляют два ребенка, рожденных от монохориальной диамниотической двойни, первой беременности и первых родов сроком гестации 29 нед. путем экстренного проведения операции кесарева сечения, ввиду крайне тяжелого состояния матери с COVID-19, находившейся в ОРИТ на ИВЛ, а впоследствии ЭКМО, умершей на 14-й день госпитализации. Дети рождены с экстремально низкой массой тела, в состоянии крайней тяжести, обусловленном сочетанием дыхательной, церебральной, сердечно-сосудистой недостаточности, экстренно переведены в ОРИТ. У обоих новорожденных ПЦР мазка из носоглотки выявила РНК SARS-CoV2. Один из детей умер на 14-е сутки в связи с развитием раннего неонатального сепсиса, язвенно-некротизирующего энтероколита, острого респираторного дистресс-синдрома. Второй новорожденный на фоне длительной интенсивной терапии выписан на 68-е сутки с продолжением наблюдения по месту жительства.

У наблюдаемых нами новорожденных с легкой и средне-тяжелой формой COVID-19 на фоне проводимой комплексной терапии имел место положительный эффект в виде уменьшения или полного исчезновения основных симптомов заболевания, нормализации лабораторных показателей.

Медиана продолжительности госпитализации у всех новорожденных составила 11,5 [8; 15] койко-дней с достоверной разницей у детей при легкой (44/91) и среднетяжелой (45/91) формах COVID-19 соответственно 9 [5; 13] и 12,5 [10; 15] койко-дней.

В то же время при сравнительном изучении продолжительности основных клинических симптомов у новорожденных со среднетяжелой формой CОVID-19 в основной (23/45) и контрольной (22/45) группах установлены статистически значимые отличия в группе пациентов, получающих в составе комплексной терапии препараты рекомбинантного IFN‑α2b – Виферон® суппозитории ректальные c антиоксидантами 150 000 МЕ 2 раза в день в сочетании с гелем Виферон® 36 000 МЕ, наносимым на слизистую оболочку носовых ходов 5 раз в день в течение 10 дней, по сравнению с детьми, которым в качестве противовирусной терапии назначался Гриппферон капли назальные 10 000 МЕ/мл по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день (табл. 2).

Уже на 3-й день терапии у большей части новорожденных основной группы (69,6%, 16/23) была купирована лихорадка, которая на 5-е сутки сохранялась только у одного ребенка (4,4%, 1/23), а на 7-й день – лихорадка купирована у всех 100% (23/23) новорожденных, в то же время у детей группы сравнения даже на 5-й и 7-й дни терапии Гриппфероном лихорадка присутствовала у 22,7% (5/22) и 18,2% (4/22) новорожденных соответственно (p ≤ 0,05) (табл. 2). Кроме того, уже на 5-й день комбинированной терапии препаратами рекомбинантного ИФН-α2b с антиоксидантами только у отдельных новорожденных сохранялись такие клинические проявления, как ринит (8,7%, 2/23), гиперемия слизистой ротоглотки (8,7%, 2/23), жесткое дыхание в легких (17,4%, 4/23), которые к 7-му дню лечения были также купированы, тогда как в группе сравнения вышеуказанные симптомы исчезли только на 10-й день терапии (p ≤ 0,05) (табл. 2; рисунок).

Медиана продолжительности лихорадки в основной группе составила 4 [3; 6] дня, а в группе сравнения – 6 [3; 9] дней (p = 0,0006), ринита – 3 [3; 5] и 5 [3; 9] дней (p = 0,001). Жесткое дыхание при аускультации легких в основной группе сохранялось 4 [4; 5] дня, а в группе сравнения – 5,5 [5; 6] дней (p = 0,0011). Статистически значимые различия по времени полного рентгенологического разрешения пневмонии также имели место у новорожденных сравниваемых групп. Так, у детей основной группы медиана разрешения пневмонии составила 10 дней [8; 15], тогда как в группе сравнения – 16 дней [8; 16] (p = 0,000003).

Динамика элиминации вирусного антигена в сравниваемых группах в зависимости от проводимой терапии оценивалась по результатам забора мазков из носоглотки на 5, 11, 13 и 21-й дни наблюдения за пациентами. Анализ продолжительности вирусного клиренса SARS-CoV-2 у наблюдаемых пациентов показал статистически значимые различия в зависимости от проводимой терапии. Установлено, что у 60,9% (14/23) пациентов основной группы элиминация возбудителя произошла уже на 5-й день с момента начала комбинированной терапии препаратами Виферон®, в то время как у новорожденных, получающих Гриппферон, санация в эти сроки произошла только у 31,8% (7/ 22) больных (p = 0,0485).

Результаты мазков из носоглотки на SARS-CoV-2, взятых на 11-е сутки к моменту окончания курса противовирусной терапии, показали, что у всех детей основной группы произошла элиминация РНК SARS-CoV-2, в то время как в контрольной группе – только у 86,4% (19/22) больных. Отрицательные результаты мазков на SARS-CoV-2 на 13-е сутки имели место у 90,9% (20/22) детей группы контроля, тогда как двое новорожденных со среднетяжелой формой COVID‑19 продолжали выделять вирус, что явилось основанием для продолжения противовирусной терапии. Продолжительность элиминации вируса в мазках из носоглотки у новорожденных с COVID-19 составила в основной группе 5 [5; 8] дней, в группе пациентов, получающих Гриппферон капли, – 9,5 [5; 11] дней (p = 0,0176). В процессе наблюдения у пациентов, принимавших исследуемые препараты на фоне базисной терапии, нежелательных реакций не выявлено ни в одном случае.

Достоверное сокращение продолжительности основных клинических симптомов COVID-19 у новорожденных на фоне лечения препаратами рекомбинантного ИФН-α2b Виферон® способствовало сокращению продолжительности госпитализации, которая в основной группе составила 10 [8; 12] дней, а в группе сравнения – 15 дней [7; 29] (p = 0).

Заключение

Изучение клинико-эпидемиологических особенностей COVID-19 у новорожденных позволило установить, что основным источником инфекции для ребенка является мать, реже – другие члены семьи и окружающие их лица. Трансплацентарная передача SARS-CoV-2, выявленная у 20% новорожденных, не исключает возможности развития тяжелой формы заболевания у ребенка. Клиническая картина COVID‑19 у новорожденных неспецифична, малосимптомна, характеризуется лихорадкой и другой ОРВИ-подобной симптоматикой с преимущественным поражением верхних дыхательных путей при легких формах и возможным развитием пневмонии с поражением одного или нескольких сегментов легкого, диагностируемой чаще рентгенологически при среднетяжелых формах заболевания. Высокая восприимчивость и особенности реагирования иммунной системы организма новорожденного на внедрение SARS-CoV-2 является основанием назначения противовирусной терапии.

Рисунок. Средняя продолжительность основных клинических проявлений у новорожденных с COVID-19 в основной и контрольной группе.

Назначение препаратов Виферон® суппозитории ректальные с антиоксидантами в сочетании с гелем Виферон® для наружного и местного применения в составе комплексной терапии COVID-19 у новорожденных подтвердило их высокую эффективность и безопасность. Раннее назначение препаратов рекомбинантного ИФН-α2b Виферон® сокращает продолжительность лихорадки в основной группе по сравнению с контрольной с 6 до 4 дней, ринита с 5 до 3 дней, жесткого дыхания в легких с 5,5 до 4 дней, полного рентгенологического разрешения пневмонии с 16 до 10 дней.

Сокращение сроков элиминация SARS-CoV-2 в мазках из носоглотки у пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 на 4,5 дня подтверждает высокую санирующую активность препаратов Виферон®, что, в свою очередь, сокращает время пребывания новорожденного в условиях стационара.

Доказанные эффективность и безопасность комбинированной противовирусной терапии препаратом Виферон® суппозитории ректальные с антиоксидантами в сочетании с гелем Виферон® для наружного и местного применения являются основанием для широкого внедрения в педиатрической практике при лечении новорожденных с COVID-19 и другими вирусными инфекциями.

Литература / References

1. Lenharo M. WHO declares end to COVID-19’s emergency phase. Nature. 2023 May 5. DOI: 10.1038/d41586-023-01559-z
2. Османов ИМ, Мазанкова ЛН, Захарова ИН (ред.). Новая коронавирусная инфекция у детей: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023. / Osmanov IM, Mazankova LN, Zakharova IN, editors. New coronavirus infection in children: a guide for physicians. M.: GEOTAR-Media;, 2023. (In Russian).
3. Клюваев ВВ. COVID-19: Сочинения на заданную тему. М.: Полимед, 2023. / Klyuvaev VV. COVID-19: Essays on a given topic. M.: Polymed, 2023. (In Russian).
4. Мелехина ЕВ, Горелов АВ, Музыка АД. Клинические особенности течения COVID-19 у детей различных возрастных групп. Обзор литературы к началу апреля 2020 года. Вопросы практической педиатрии. 2020;15(2):7-20. / Melekhina EV, Gorelov AV, Muzyka AD. Clinical characteristics of COVID-19 in children of different ages. Literature review as of April 2020. Clinical Practice in Pediatrics. 2020;15(2):7-20. DOI: 10.20953/1817-7646-2020-2-7-20 (In Russian).
5. Swann OV, Holden KA, Turtle L, Pollock L, Fairfield CJ, Drake TM, et al. Clinical characteristics of children and young people admitted to hospital with COVID-19 in United Kingdom: prospective multicentre observational cohort study. BMJ. 2020;370:m3249. DOI: 10.1136/bmj.m3249
6. Choi JH, Choi SH, Yun KW. Risk Factors for Severe COVID-19 in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Korean Med Sci. 2022;37(5):e35. DOI: 10.3346/jkms.2022.37.e35
7. Delahoy MJ, Ujamaa D, Whitaker M, O’Halloran A, Anglin O, Burns E, et al.Hospitalizations Associated with COVID-19 Among Children and Adolescents –COVID-NET, 14 States, March 1, 2020-August 14, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(36):1255-1260. DOI: 10.15585/mmwr.mm7036e2
8. Liu R, Han H, Liu F, Lv Z, Wu K, Liu Y, et al. Positive rate of RT-PCR detection of SARS-CoV-2 infection in 4880 cases from one hospital in Wuhan, China, from Jan to Feb 2020. Clin Chim Acta. 2020;505:172-175. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.009
9. Мазанкова ЛН, Самитова ЭР, Османов ИМ, Афуков ИИ, Драчева НА, Малахов АБ, и др. Клинико-эпидемиологические особенности течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей в периоды подъема заболеваемости в городе Москве в 2020–2021 гг. Детские инфекции. 2021;20(3):5-10. / Mazankova LN, Samitova ER, Osmanov IM, Afukov II, Dracheva NA, Malakhov AB, et al. Clinical and epidemiological features of the course of the new coronavirus infection COVID-19 in children during periods of an increase in the incidence in Moscow in 2020–2021. Children Infections. 2021;20(3):5-10. DOI: 10.22627/2072-8107-2021-20-3-5-10 (In Russian).
10. Белокриницкая ТЕ, Шаповалова КГ. Грипп и беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. / Belokrinitskaya TE, Shapovalova KG. Flu and pregnancy. M.: GEOТAR-Media, 2015. (In Russian).
11. Di Mascio D, Khalil A, Saccone G, Rizzo G, Buca D, Liberati M, et al. Outcome of coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID-19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;2(2): 100107. DOI: 10.1016/j.ajogmf.2020.100107
12. Jafari M, Pormohammad A, Sheikh Neshin SA, Ghorbani S, Bose D, Alimohammadi S, et al. Clinical characteristics and outcomes of pregnant women with COVID-19 and comparison with control patients: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2021;31(5):1-16. DOI: 10.1002/rmv.2208
13. Kotlyar AM, Grechukhina O, Chen A, Popkhadze S, Grimshaw A, Tal O, et al. Vertical transmission of coronavirus disease 2019: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2021;224(1):35-53.e3. DOI: 10.1016/j.ajog. 2020.07.049
14. Sukhikh G, Petrova U, Prikhodko A, Starodubtseva N, Chingin K, Chen H, et al. Vertical Transmission of SARS-CoV-2 in Second Trimester Associated with Severe Neonatal Pathology. Viruses. 2021;13(3):447. DOI: 10.3390/v13030447
15. Angelidou A, Sullivan K, Melvin PR, Shui JE, Goldfarb IT, Bartolome R, et al. Association of Maternal Perinatal SARS-CoV-2 Infection With Neonatal Outcomes During the COVID-19 Pandemic in Massachusetts. JAMA Netw Open. 2021; 4(4):e217523. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.7523
16. García H, Allende-López A, Morales-Ruíz P, Miranda-Novales G, Villasis-Keever MÁ. COVID-19 in Neonates with Positive RT-PCR Test. Systematic Review. Arch Med Res. 2022;53(3):252-262. DOI: 10.1016/j.arcmed.2022.03.001
17. More K, Aiyer S, Goti A, Parikh M, Sheikh S, Patel G, et al. Multisystem inflammatory syndrome in neonates (MIS-N) associated with SARS-CoV-2 infection: a case series. Eur J Pediatr. 2022;181(5):1883-1898. DOI: 10.1007/s00431-022-04377-z
18. Penfield CA, Brubaker SG, Limaye MA, Lighter J, Ratner AJ, Thomas KM, et al. Detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in placental and fetal membrane samples. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;2(3):100133. DOI: 10.1016/j.ajogmf.2020.100133.
19. Kim DH. Clinical implications of coronavirus disease 2019 in neonates. Clin Exp Pediatr. 2021;64(4):157-164. DOI: 10.3345/cep.2020.01795
20. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11 (07.05.2021).Утверждено Министерством здравоохранения Российской Федерации.[доступ 17 июля 2023 г.] Адрес: http://nasci.ru/?id=40123&download=1 / Temporary methodological recommendations. Prevention, diagnosis and treatment of novel coronavirus infection (COVID-19). Version 11 (07.05.2021). Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation. [cited 2023 July 17]. Available from: http://nasci.ru/?id=40123&download=1 (In Russian).
21. Методические рекомендации. Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19. Версия 5 (28.12.2021). Утверждено Министерством здравоохранения Российской Федерации. [доступ 17 июля 2023 г.] Адрес: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/052/original/BMP_preg_5.pdf / Methodological recommendations. Organization of medical care for pregnant women, women in childbirth, puerperal and newborns with a new coronavirus infection COVID-19. Version 5 (28.12.2021). Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation. [cited 2023 July 17]. Available from: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/052/original/BMP_preg_5.pdf (In Russian).
22. Pakdel M, Pouralizadeh N, Faramarzi R, Boskabadi H, Mamouri G. Neonates with COVID-19 infection: Is there any different treatment process? J Pediatr Surg Case Rep. 2022;77:102148. DOI: 10.1016/j.epsc.2021.102148
23. Тареева ТГ, Антипова ИИ, Малиновская ВВ, Сускова ВС, Абаева ЗР, Аксенов АН. Состояние иммунного и интерферонового статуса новорожденных при виферонотерапии беременных с цитомегаловирусной и герпетической инфекцией. Российский иммунологический журнал. 2000;5(2); 193-202. / Tareeva TG, Antipova II, Malinovskaya VV, Suskova VS, Abaeva ZR, Axenov AN. Immune and Interferon Status in Newborns after Viferon Treatment of Pregnant Women with Cytomegalovirus and Herpes Infection. Russ J Immunol. 2000;5(2):193-202. (In Russian).
24. Кешищян ЕС, Касохов ТБ. Система интерферона и ее возрастные особенности. Применение препаратов интерферона в неонатальном периоде. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1993;38(2):15-18. / Keshishchyan ES, Kasokhov TB. Interferon system and its age features. The use of interferon preparations in the neonatal period. Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics. 1993;38(2):15-18. (In Russian).
25. Кравченко ЕН, Куклина ЛВ, Овчинникова ЕМ, Чебакова ВЮ, Выжлова ЕН, Баранов ИИ. COVID-19 во время беременности: особенности течения и рациональная терапия с использованием препаратов рекомбинантного интерферона альфа-2b. Российский вестник акушера-гинеколога. 2021;21(5):96‑101. / Kravchenko EN, Kuklina LV, Ovchinnikova EM, Chebakova VYu, Vyzhlova EN, Baranov II. COVID-19 in pregnancy: special characteristics of the course and rational therapy with recombinant interferon alfa-2b formulations. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2021;21(5):96‑101. DOI: 10.17116/rosakush20212105196 (In Russian).
26. Бочарова ИИ, Зароченцева НВ, Аксёнов АН, Малиновская ВВ, Выжлова ЕН, Семененко ТА, и др. Профилактика ОРВИ у новорожденных детей и их матерей в условиях пандемии коронавирусной инфекции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021;20(2):66-74. / Bocharova II,Zarochentseva NV, Aksenov AN, Malinovskaya VV, Vyzhlova EN, Semenenko TA, et al. Prevention of ARVI in newborns and their mothers under pandemic conditions of new coronavirus infection. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2021;20(2):66-74. DOI: 10.20953/1726-1678-2021-2-66-74 (In Russian).
27. Нестерова ИВ, Городин ВН, Чудилова ГА, Чапурина ВН, Матушкина ВА, Габдрахманова РЮ, и др. Эффекты влияния рекомбинантного интерферона α-2b на фенотип субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов пациентов с COVID-19. Инфекционные болезни. 2022;20(1):43-51. / Nesterova IV, Gorodin VN, Chudilova GA, Chapurina VN, Matushkina VA, Gabdrakhmanova RYu, et al. Effects of recombinant IFN-α2b on the phenotype of neutrophil granulocyte subpopulations in patients with COVID-19. Infectious Diseases. 2022;20(1):43-51. DOI: 10.20953/1729-9225-2022-1-43-51
28. Mantlo E, Bukreyeva N, Maruyama J, Paessler S, Huang C. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral Res. 2020;179:104811. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104811
29. Косенкова ТВ, Кельмансон ИА. Эффективность и безопасность использования препарата на основе рекомбинантного интерферона α-2b в комплексе с антиоксидантами (витаминами Е и С) у новорожденных, в том числе недоношенных детей, для лечения и профилактики инфекций вирусной и бактериальной этиологии (результаты мета-анализа). Вопросы практической педиатрии. 2021;16(5):84-107. / Kosenkova TV, Kelmanson IA. Efficacy and safety of the use of recombinant interferon α-2b in combination with antioxidants (vitamins E and C) in newborns, including premature infants, for treatment and prevention of viral and bacterial infections (results of meta-analysis). Vopr. prakt. pediatr. (Clinical Practice in Pediatrics). 2021;16(5):84-107. DOI: 10.20953/1817-7646-2021-5-84-107 (In Russian).
30. Краснов ВВ, Катиркина АА, Зубаров ПГ, Левина АА, Брагина ГС, Выжлова ЕН. Эффективность применения препарата рекомбинантного интерферона α-2b в комплексной терапии COVID-19. Инфекционные болезни. 2021;19(3):24–29. / Krasnov VV, Katirkina AA, Zubarov PG, Levina AA, Bragina GS, Vyzhlova EN. Efficacy of recombinant interferon alpha-2b in the complex therapy of COVID-19. Infekc. bolezni (Infectious diseases). 2021; 19(3): 24–29. DOI: 10.20953/1729-9225-2021-3-24-29 (In Russian).
31. Бочарова ИИ, Зароченцева НВ, Аксёнов АН, Малиновская ВВ, Выжлова ЕН, Семененко ТА, и др. Профилактика ОРВИ у новорожденных детей и их матерей в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2021;20(2):66-74. / Bocharova II, Zarochentseva NV, Aksenov AN, Malinovskaya VV, Vyzhlova EN, Semenenko TA, et al. Prevention of ARVI in newborns and their mothers under pandemic conditions of new coronavirus infection. Vopr. ginekol. akus. perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2021;20(2):66-74. DOI: 10.20953/1726-1678-2021-2-66-74 (In Russian).
32. Образцова ЕВ, Головачева ЕГ, Осидак ЛВ, Афанасьева ОИ, Семененко ТА, Выжлова ЕН, и др. Рациональная терапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста препаратом рекомбинантного интерферона альфа-2b. Инфекционные болезни. 2020; 18(3): 73–80. / Obraztsova EV, Golovacheva EG, Osidak LV, Afanasieva OI, Semenenko TA, Vyzhlova EN, Shuvalov AN. Rational therapy for acute respiratory infections in young children with recombinant interferon alfa-2b. Infekc. bolezni (Infectious diseases). 2020;18(3):73-80. DOI: 10.20953/1729-9225-2020-3-73-80 (In Russian).
33. Методические рекомендации. Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 1 от 04.2020. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Москва, 2020. URL: https://static3.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/100/original/24042020_child_COVID-19_1_Final.pdf / Methodological recommendations. Features of clinical manifestations and treatment of the disease caused by a new coronavirus infection (COVID-19) in children. Version 1 of 04.2020. Ministry of Health of the Russian Federation. Moscow, 2020. Available from: https://static-3.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/100/original/24042020_child_COVID-19_1_Final.pdf (In Russian).