Применение иммунотропной терапии в комплексном лечении больных хроническим бактериальным циститом

А.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев, Г.А. Кузьменко, Т.С. Гусева
Кафедра урологии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н. Н. Бурденко», Воронеж, Россия
ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения РФ, г. Москва, Россия

Лечение инфекции нижних мочевыводящих путей в первую очередь подразумевает применение антибиотиков. Однако, эффективность антибиотикотерапии значительно снизилась. Важнейшим звеном патогенетической терапии хронического цистита, способным предотвратить хронизацию воспаления, признается иммуноактивная терапия. В последние годы появился ряд публикаций, доказывающих преимущества иммуномодулирующей терапии.

Цель исследования – сравнительный анализ эффективности различных дозировок препарата рекомбинантного интерферона-альфа-2b с антиоксидантами (ВИФЕРОН^®) в комплексном лечении хронического рецидивирующего бактериального цистита.

Материал и методы. В исследование включены 90 женщин с хроническим бактериальным циститом в стадии обострения, которые были разделены на 3 группы по 30 человек. В группе 1 женщины получали антибактериальную терапию. В группе 2 в сочетании со стандартной антибактериальной терапией был назначен препарат ВИФЕРОН^® в виде суппозиториев по 1 000 000 МЕ ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней. В группе 3 стандартная антибактериальная терапия была назначена совместно с препаратом ВИФЕРОН^® по 3 000 000 МЕ ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней. Обследование проводилось на 1-е, 5-е и 10-е сутки. Период последующего наблюдение составил 12 месяцев. Контрольные визиты были проведены пациентам через 3, 6, 9 и 12 месяцев. В ходе контрольных визитов оценивалось количество случаев рецидивов заболевания за прошедший период в трех группах.

Результаты. На первые сутки в обеих исследуемых группах имеются признаки обострения хронического цистита, такие как учащенное мочеиспускание с резью, ургентные позывы, ноктурия, лейкоцитурия. Результаты клинико-лабораторных исследований, полученные на 5-е сутки терапии в группах 2 и 3, статистически значимо (p<0,05) отличались от показателей в группе 1. Наиболее выраженная положительная динамика количества ночных мочеиспусканий, количества ургентных позывов в сутки и интенсивности болевых ощущений была отмечена в группе 3. К 10-м суткам терапии средние значения исследуемых клинико-лабораторных показателей снизились до нормального уровня во всех трех группах, статистически значимых различий выявлено не было (p<0,05). Не смотря на то, что исходно у всех пациенток был подтвержден бактериальных характер заболевания, к 5-м суткам терапии у всех 100% пациенток была зарегистрирована эрадикация возбудителя. При анализе рецидивов заболевания были выявлены статистически значимые различия между группами (p<0,05) уже после 3х месяцев, которые сохранялись до 12-ти месяцев периода последующего наблюдения.

Заключение. Терапия, сочетающая иммуномодуляторы и антибиотики, позволяет достичь быстрого статистически значимого эффекта у женщин с хроническим бактериальным циститом к 5-м суткам терапии. Комплексная терапия препаратом рекомбинантного интерферона-альфа-2b с антиоксидантами ВИФЕРОН^® в дозе 3 000 000 МЕ в сочетании с антибактериальной терапией в данном исследовании продемонстрировала наибольшую эффективность при лечении данной категории больных как в отношении клинических и лабораторных проявлений заболевания, так и в отношении профилактики рецидивов заболевания. Мы рекомендуем применение препарата ВИФЕРОН^® в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в день в течение 10 дней в комплексной терапии женщин с хроническим бактериальным циститом как для повышения эффективности лечения обострения заболевания, так и для профилактики рецидивов заболевания

Ключевые слова: инфекции нижних мочевыводящих путей, хронический цистит, иммунотерапия, интерферон-альфа-2b, ВИФЕРОН^®

Введение

Инфекции нижних мочевыводящих путей (ИНМП) традиционно являются одной из наиболее сложных и обсуждаемых проблем в современной урологии. Около 7 миллионов женщин с данной проблемой ежегодно обращаются за медицинской помощью. При этом у 30% из них заболевание протекает в хронической рецидивирующей форме [1-5]. Данное заболевание широко распространено в наиболее социально активной и работоспособной возрастной категории от 20 до 40 лет. Оно может приводить к значительному снижению физической и психической активности, ограничению свободы передвижений, нарушению привычного образа жизни, психоэмоциональным расстройствам и утрате трудоспособности [6-8].

В настоящее время основным методом лечения ИНМП остается этиотропная антибактериальная терапия. Однако, к сожалению, в последние годы сформировалась четкая тенденция к снижению ее эффективности при назначении в режиме монотерапии [9-11]. Причинами данного явления принято считать нерациональное использование антибактериальных препаратов врачами, а также необоснованное их применение самими пациентами. Это приводит к снижению чувствительности микроорганизмов и селекции антибиотикорезистентных штаммов. И важное значение имеет тот факт, что в ближайшие 10-15 лет не ожидается появления новых антибактериальных препаратов с принципиально отличающимся механизмом действия. Сложившаяся ситуация обуславливает необходимость разработки новых схем терапии и более эффективных методов использования препаратов, которые уже имеются в нашем арсенале [12, 13].

Кроме того, важную роль в играют свойства самих микроорганизмов. Некоторые возбудители обладают способностью к прикреплению при помощи ворсинок к клеткам эпителия — адгезии, которая дает им возможность противостоять току мочи, обеспечивая их способность к колонизации. Помимо этого, патогенные микроорганизмы обладают свойствами репликации, репродукции в зонтичных клетках эпителия мочевыводящих путей, инвазии в глубокие слои уротелия, а также могут образовывать биопленки. Микробная биопленка представляет собой специализированную экосистему, которая обеспечивает жизнеспособность и сохранение микроорганизмов, входящих в ее состав, а также способствует увеличению их общей популяции. В ее состав входят отдельные микроколонии бактерий одного или разных родов и видов, внеклеточный матрикс внутри микроколоний и между ними с сетью каналов для движения жидкости и поверхностная оболочка матрикса, содержащая мембрано-подобную структуру. Поверхностная оболочка уменьшает доступ антибактериальных препаратов, а компоненты межклеточного матрикса их связывают и инактивируют. Внутри биопленки устойчивые бактерии защищают чувствительные, выделяя ферменты в матрикс, и происходит распространение генов антибиотикоустойчивости [14, 15].

Степень нарушения местных и общих защитных механизмов организма человека на прямую связана с патогенным потенциалом бактериальных агентов. Выраженность воспалительного процесса зависит от состояния местного и общего иммунитета, как специфического, так и неспецифического. Нарушения иммунного статуса организма могут быть одной из причин хронизации воспалительного процесса, приводящих к рецидивирующему течению заболевания. Стандартная антибактериальная терапия чаще всего позволяет эффективно справиться с острой фазой заболевания, но, ни один из антибиотиков не обеспечивает защиты от рецидивов инфекции при нарушении защитных механизмов мочевыводящих путей [15, 16].

Важнейшим звеном патогенетической терапии хронического цистита, способным предотвратить переход заболевания в хроническую форму, является иммуномодулирующая терапия. Она стимулирует фагоцитарную активность, нормализует баланс Т-клеточного звена иммунитета, стимулирует интерферонообразование и синтез неспецифических факторов защиты. В последние годы появился ряд публикаций, доказывающих преимущества иммуноактивной терапии [17, 18]. Включение интерферона в комплексное лечение инфекций мочевой системы обусловлено тем, что бактериальная инфекция повреждает клетки уроэпителия и препятствует синтезу собственных интерферонов. Из трех идентифицированных видов интерферона человека — альфа, бета и гамма — в терапии латентных форм инфекций НМП используются препараты интерферона-альфа. Среди них наиболее известен ВИФЕРОН^®, комплексный препарат, содержащий интерферон альфа-2b и антиоксиданты (токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту) [19].

Существующие схемы применения препарата: ВИФЕРОН ^® в виде суппозиториев по 1 000 000 МЕ ректально в течение 10 дней и по 3 000 000 МЕ ректально в течение 10 дней [20], уже хорошо зарекомендовали себя в лечении острой фазы ИНМП.

Цель исследования – сравнительный анализ эффективности различных дозировок препарата ВИФЕРОН^® в комплексном лечении и продлении безрецидивного периода у женщин с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом.

Материал и методы

Проведено обследование 90 женщин в возрасте от 18 до 45 лет с диагнозом: «Хронический рецидивирующий бактериальный цистит в стадии обострения».

Критериями постановки диагноза служили клиническая картина заболевания, данные микроскопического и бактериологического исследований мочи.

Критериями невключения в исследование явились признаки острого пиелонефрита и осложненной инфекции мочевыводящих путей (лихорадка, боль в пояснице, нарушение оттока мочи, аномалии развития мочеполовой системы, травмы и операции на органах малого таза, пролапс тазовых органов), сахарный диабет и тяжелые сопутствующие соматические заболевания, неоткоррегированная гипоэстрогения, постменопауза, прием антибиотиков в течение последних 12 месяцев.

Пациенты были разделены методом случайной выборки на 3 группы по 30 человек. Группы были сравнимы по демографическим и клиническим характеристикам.

В группу 1 входили женщины, получавшие стандартную антибактериальную терапию препаратами нитрофуранового ряда в соответствии Федеральными клиническими рекомендациями «Цистит у женщин – 2021» [1]. При необходимости производилась ее коррекция по результатам бактериального посева мочи с учетом чувствительности микроорганизмов.

В группу 2 входили пациентки, которые в сочетании со стандартной антибактериальной терапией получали препарат ВИФЕРОН^® в виде суппозиториев по 1 000 000 МЕ ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней.

В группу 3 входили пациентки, которые в сочетании со стандартной антибактериальной терапией получали препарат ВИФЕРОН^® в виде суппозиториев по 3 000 000 МЕ ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Всем больным было проведено обследование: сбор анамнеза заболевания и жизни, физикальное обследование, консультация гинекологом. Каждой женщине было предложено ежедневное заполнение дневников мочеиспусканий, по данным которых оценивались частота мочеиспусканий, наличие ургентных позывов, ноктурия на 1-е, 5-е и 10-е сутки. Произведена оценка интенсивности рези при мочеиспускании по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) боли на 1-е, 5-е и 10-е сутки.

Лабораторный мониторинг включал общий анализ крови (ОАК); общий анализ мочи (ОАМ), трехкратное бактериологическое исследование проб мочи с посевом урокультуры на твердые питательные среды, установлением вида возбудителей, чувствительности к антибиотикам и степени бактериурии на 1-е, 5-е и 10-е сутки.

Период последующего наблюдение составил 12 месяцев. Контрольные визиты были проведены пациентам через 3, 6, 9 и 12 месяцев. В ходе контрольных визитов оценивалось количество случаев рецидивов заболевания за прошедший период в трех группах. В случае возникновения рецидивов заболевания проводились внеплановые визиты. Пациентам с рецидивами заболевания назначалась терапия в соответствии с их группой. При необходимости производилась коррекция антибактериальной терапии по результатам микробиологического исследования мочи.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы MS Exel 11.0 из стандартного пакета MS Office 2013, а также программного обеспечения IBM SPSS Statistics 21.0. При проверке статистических гипотез применяли методы параметрической (t-test Cтьюдента) статистики. При оценке достоверности выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р, вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной 5% (р<0,05).

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на участи в исследовании.

Результаты

Сравнительная характеристика результатов клинико-лабораторных исследований, полученных в трех группах в течение 10-ти суток терапии представлена в таблице 1.

При обращении у всех пациенток в трех группах были зафиксированы признаки, характерные для обострения хронического цистита: поллакиурия, боль в надлобковой области, резь при мочеиспускании, ургентные позывы, ноктурия, лейкоцитурия (см. табл. 1). Группы были однородными, статистически значимых различий между полученными результатами выявлено не было (p≥0,05).

На 1-е сутки по результатам микробиологического исследования мочи у всех пациенток был подтвержден бактериальный характер воспаления. Спектр возбудителей в трех группах на 1–е сутки представлен на рисунке 1. Все выявленные микроорганизмы были чувствительны к фосфомицину, нитрофуранам и цефалоспоринам.

Рис. 1. Спектр возбудителей в трех группах на первые сутки терапии

Результаты клинико-лабораторных исследований, полученные на 5-е сутки терапии в группах 2 и 3, статистически значимо (p<0,05) отличались от показателей в группе 1 (см. табл. 1). Наиболее выраженная положительная динамика количества ночных мочеиспусканий, количества ургентных позывов в сутки и интенсивности болевых ощущений была отмечена в группе 3. различия были также статистически значимыми (p<0,05).

К 5-м суткам эрадикация возбудителя отмечена в 100% наблюдений во всех трех группах.

К 10-м суткам терапии средние значения исследуемых клинико-лабораторных показателей снизились до нормального уровня во всех трех группах. Статистически значимых различий выявлено не было (p>0,05).

На 10-е сутки посевы мочи в трех группах также были стерильны.

В периоде последующего наблюдения оценивались количество случаев рецидивов заболевания за прошедший период через 3, 6, 9 и 12 месяцев после начала терапии. Сравнительные результаты количества рецидивов в трех группах нарастающим итогом в течение 12-ти месяцев представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Сравнительные результаты количества рецидивов в трех группах нарастающим итогом в течение 12 месяцев

При анализе рецидивов заболевания были выявлены статистически значимые различия между группами (p<0,05) уже после 3х месяцев, которые сохранялись до 12-ти месяцев периода последующего наблюдения.

Обсуждение

Ведущую роль в патогенезе любых хронических воспалительных заболеваний играет гипоксия тканей и транзиторная дисфункция иммунной системы. При возникновении цистита в организме человека первоначально происходит активация местного и гуморального иммунитета в виде выработки антител. Несостоятельность врожденного иммунитета слизистых оболочек мочевыводящих путей приводит к активации инфекции и развитию острого воспаления [17, 18].

Следовательно, оправданным является применение для лечения или профилактики ИНМП альтернативных подходов к лечению, среди которых более обоснованным и доказанным на сегодняшний день является иммунотерапия. Способность интерферона увеличивать продукцию иммуноглобулинов, фагоцитарную активность макрофагов, подавлять размножение бактерий, обуславливает целесообразность его применения в лечении данной категории больных.

ВИФЕРОН^® оказывает противовирусное, опосредованное антибактериальное и антипролиферативное действие [20]. Его непосредственное влияние на иммунную систему проявляется активацией естественных киллеров, Т-хелперов, увеличением числа цитотоксических Т-лимфоцитов и усилением дифференцировки В-лимфоцитов. Токоферола ацетат и аскорбиновая кислота в составе препарата ВИФЕРОН^®, как известно, являются компонентами антиоксидантной системы и оказывают мембраностабилизирующее действие, способствуют регенерации тканей, улучшают тканевое дыхание. Данные обстоятельства позволяют использовать интерфероны, когда при нарушении проницаемости мукополисахаридной субстанции мочевого пузыря необходима антиоксидантная и регенеративная активность для снижения процессов воспаления в стенке мочевого пузыря. Показано, что ректальное введение интерферона альфа-2b обеспечивает более длительную циркуляцию его в крови, чем при внутримышечном и внутривенном введении.

Препарат ВИФЕРОН^® уже длительное время успешно применяется при инфекционных заболеваниях и имеет широкую доказательную базу. Однако существует небольшое количество исследований, посвященных его применению при ИНМП [17, 18].

В исследовании профессора Ибишева Х.С. [17], опубликованном в 2012 году, были приведены результаты применения препарата ВИФЕРОН^® в комплексной терапии женщин с подтвержденным хроническим бактериальным циститом без анатомо-физиологических нарушений мочевыводящих путей. В исследование были включены 64 женщины, которые были распределены на 2 группы. В первой группе проводилась терапия Фосфомицином, а во второй Фосфомицин назначался в сочетании с препаратом ВИФЕРОН^® в дозировке 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки. Согласно представленным результатам лишь у 53% пациенток первой группы к 5-м суткам было отмечено исчезновение симптомов цистита, тогда как во второй группе на фоне терапии препаратом ВИФЕРОН^® симптомы отсутствовали у 90% пациенток. Терапия, сочетающая иммуномодуляторы и антибиотики, позволила достичь быстрого клинического и лабораторного эффекта у женщин с рецидивирующим циститом.

Полученные в ходе проведенного нами исследования сопоставимы с данными, представленными в литературе. Сравнительный анализ динамики полученных показателей в каждой из изучаемых групп с 1-е по 10-е сутки показал, что в процессе лечения значения исследуемых показателей достигли нормальных значений. Динамика изменения показателей, которые достигли нормальных значений к 10-м суткам в обеих группах, свидетельствует об эффективности проведенной терапии. В группах пациенток, получавших препарат ВИФЕРОН^®, была зафиксирована статистически более значимая (p<0,05) положительная динамика исследуемых клинических и лабораторных показателей к 5-м суткам терапии, которая позволяет говорить о более быстром купировании воспалительного процесса у больных, получавших иммунотерапию. Кроме того, в ходе последующего наблюдения в течение 12-ти месяцев в группе пациентов, не получавших иммунотерапию препаратом ВИФЕРОН^®, количество рецидивов было статистически значимо больше (p<0,05), чем в двух других группах. Данные результаты свидетельствуют о высокой эффективности иммунотерапии препаратом ВИФЕРОН^® в профилактике рецидивов ИНМП.

Однако, в нашем исследовании был также проведен анализ различных режимов терапии препаратом ВИФЕРОН^®. Статистически более значимое снижение (p<0,05) частоты мочеиспусканий, ургентных позывов, а также выраженности лейкоцитурии к 5-м суткам в группе 3 позволяет говорить о более высокой эффективности препарата ВИФЕРОН^® в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в день в комплексной терапии женщин с хроническим бактериальным циститом. Кроме того, результаты, полученные в ходе последующего наблюдения, также свидетельствуют о более высокой эффективности препарата ВИФЕРОН^® в дозе 3 000 000 МЕ в отношении профилактики рецидивов заболевания. В группе 3 было зарегистрировано меньшее количество рецидивов на протяжении всего периода наблюдения в сравнении с группами 1 и 2, различия были статистически значимыми (p<0,05). Так, при катамнестическом наблюдении в группе пациенток, получавших ВИФЕРОН^® в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в день в течение 10 дней, не было зарегистрировано рецидивов заболевания спустя 6 месяцев после проведенной терапии, через 12 месяцев количество рецидивов было в 3,5 раза меньше, чем в группе пациенток, получавших стандартную антибактериальную терапию препаратами нитрофуранового ряда.

Полученные результаты соответствуют данным, описанным в литературе. В исследовании 2012 года [17] также была произведена оценка влияния антибактериальной терапии в сочетании с препаратом ВИФЕРОН^® в дозе 1 000 000 ME на частоту развития рецидивов заболевания. Согласно представленным данным, рецидив инфекции отмечен через 3 месяца у 6% пациенток 1-й группы. Через 6 месяцев повторное лечение назначалось 17,1% женщин 1-й группы против 6,6% пациенток 2-й группы соответственно. Рецидив заболевания через 12 месяцев регистрировали в 35,3% наблюдений у пациенток 1-й группы, тогда как во 2-й группе данный показатель составил 10%, что указывает на достоверно более высокую эффективность сочетания антибактериальных препаратов с интерферонами, в частности с препаратом ВИФЕРОН^® в отношении рецидивов заболевания.

Аналогичные результаты были получены в ходе следующего исследования в 2014 году, в которое были включены 43 женщины с длительно персистирующей ИНМП (средняя продолжительность заболевания 6,5 лет) [18].

Заключение

Терапия, сочетающая иммуномодулятор и антибиотик, позволяет достичь быстрого статистически значимого эффекта у женщин с хроническим бактериальным циститом к 5-м суткам терапии. Кроме того, иммунотерапия препаратом ВИФЕРОН^® позволяет эффективно снизить количество рецидивов заболевания в сравнении с контрольной группой. Комплексная терапия препаратом ВИФЕРОН^® в дозе 3 000 000 МЕ в сочетании с антибактериальной терапией в данном исследовании продемонстрировала наибольшую эффективность при лечении данной категории больных как в отношении клинических и лабораторных проявлений заболевания, так и в отношении профилактики рецидивов заболевания.

Таким образом мы рекомендуем применение препарата ВИФЕРОН^® в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в день в течение 10 дней в комплексной терапии женщин с хроническим бактериальным циститом как для повышения эффективности лечения обострения заболевания, так и для профилактики рецидивов заболевания

References

1. Federal clinical guidelines «Cystitis in women – 2021» Russian (Федеральные клинические рекомендации «Цистит у женщин – 2021»)
2. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022. ISBN 978-94-92671-16-5.
3. Anger J., Lee U., Ackerman A.L. et. al. Recurrent Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: AUA/CUA/SUFU Guideline. J Urol. 2019 Aug;202(2):282-289. doi: 10.1097/JU.0000000000000296. Epub 2019 Jul 8
4. Sinyakova L.A. Modern views on antibacterial therapy of the urinary tract. Tactics of management of patients with recurrent cystitis. Urologiia. 2010;3:45–49. Russian (Синякова Л.А. Современные взгляды на антибактериальную терапию мочевыводящих путей. Тактика ведения больных с рецидивирующим циститом. Урология. 2010;3:45–49).
5. Gadzhieva Z.K., Kazilov Y.B. Features of the approach to prevention of recurrent infections of the lower urinary tract. Urologiia. 2016;S3:65–76. Russian (Гаджиева З.К., Казилов Ю.Б. Особенности подхода к профилактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. Урология. 2016(S3):65–76).
6. Kuzmenko A.V., Kuzmenko V.V., Gyaurgiev T.A. Chronobiological approach to the treatment of chronic recurrent bacterial cystitis in the acute stage. Urologiia. 2017;2:60–65. Russian (Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Хронобиологический подход к терапии хронического рецидивирующего бактериального цистита в стадии обострения. Урология. 2017;2:60–65).
7. Kuzmenko A.V., Kuzmenko V.V., GyaurgievA. Current trends in the treatment of chronic recurrent bacterial cystitis. Urology. 2020;6: 52-57. Russian (Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Современные тенденции в лечении хронического рецидивирующего бактериального цистита. Урология. 2020;6: 52-57.)
8. Kuzmenko A.V., Kuzmenko V.V., GyaurgievA. The use of D-mannose in the prevention of recurrent lower urinary tract infection in women. Urology. 2020;3:128-132. Russian (Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Применение D-маннозы в профилактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин. Урология. 2020;3:128-132.)
9. Ny S., Edquist P., Dumpis U., Grondahl-Yli-Hannuksela K. et al. Antibiotic resistance of Escherichia coli from outpatient urinary tract infection in women in six European countries including Russia // Journal of Global Antimicrobial Resistance. 2019;17: 25—34. DOI: 10.1016/j.jgar.2018.11.004.
10. Palagin I. S., Sukhorukova M. V., Dekhnich A.V., eidelstein M. V., Shevelev A. N., Grinev A.V., Perepanova T. S., Kozlov R. S., research group DARMIS. The current state of antibiotic resistance of pathogens of community-acquired urinary tract infections in Russia: results of the study «DARMIS» (2010–2011). Clinical Microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2012;14(4):280–302. Russian (Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа ДАРМИС. Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования ДАРМИС (2010–2011). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012;14(4):280–302).
11. Palagin I.S., Sukhorukova M.V., Dekhnich A.V., Eydel’shteyn M.V., Perepanova T.S., Kozlov R.S. Antibiotic resistance of nonhospital urinary tract pathogens in Russia: results of the DARMIS-2018 multicenter study. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2019;21(2):134–46. DOI:10.36488/cmac.2019.2.134-146 Russian (Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., и др. Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового исследования «ДАРМИС-2018» // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. – 2019. – 21(2).– С. 134–46.)
12. Shepherd A.K., Pottinger P.S. Management of Urinary Tract Infections in the Era of Increasing Antimicrobial Resistance. Med Clin N Am. 2013;97:737–757.
13. Strategy to Prevent the Spread of Antimicrobial Resistance in the Russian Federation until 2030. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71677266 Russian (Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года [Электронный ресурс]: утв. распоряжением Правительства Российской Федерации от 25 сент. 2017 г. № 2045-р // ГАРАНТ.РУ. Инф.-правовой портал.)
14. Naboka Yu. L., Gudima I. A., Miroshnichenko E. A., Kogan M. I., Ibishev H. S., Vasilyeva L. I. Etiological structure and antibiotic sensitivity of uropathogens in chronic recurrent lower urinary tract infection // Urology. No. 6. pp. 12-16. Russian (Набока Ю. Л., Гудима И. А., Мирошничнко Е. А., Коган М. И., Ибишев Х. С., Васильева Л. И.Этиологическая структура и антибиотикочувствительность уропатогенов при хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей // Урология. 2011. № 6. С. 12–16.)
15. Kuzmenko A.V., Kuzmenko V.V., Gyaurgiev T.A. Systemic enzyme therapy in the treatment of women with chronic recurrent bacterial cystitis Urology. 2020;2: 35-40. Russian (Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Системная энзимотерапия в лечении женщин с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом Урология. 2020;2:35-40.)
16. Kuzmenko A.V., Gyaurgiev T.A., Kuzmenko V.V. Efficacy of fosfomycin trometamol for acute uncomplicated cystitis. Urologiia. 2018;6:70–75. Russian (Кузьменко А.В., Гяургиев Т.А., Кузьменко В.В. Эффективность применения фосфомицина трометамола при остром неосложненном цистите. Урология. 2018;6:70–75).
17. Ibishev H. S. The expediency of interferon therapy for recurrent lower urinary tract infection. The Attending Physician. 2013; 12:88–91. Russian (Ибишев Х. С. Целесообразность интерферонотерапии при рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей. Лечащий Врач. 2013; 12:88–91.)
18. Ibishev H. S., Malinovskaya V.V., Parfenov V.V. Treatment of persistent infection of the lower urinary tract in women. The Attending Physician. 2014; 9:90-93. Russian (Ибишев Х. С., Малиновская В.В., Парфенов В.В. Лечение персистирующей инфекции нижних мочевых путей у женщин. Лечащий Врач. 2014; 9:90-93.)
19. https: grls.rosminzdrav.ru
20. Instructions for medical use of Viferon Russian (Инструкция по медицинскому применению препарата ВИФЕРОН^®).