Возможности применения препаратов рекомбинантного интерферона-альфа-2b в комплексной терапии кандидозной инфекции слизистых оболочек у пациентов групп риска

Д.Э. Злобин¹, М.А. Гуреева^1,2, А.В. Молочков^1,2, И.В. Мисникова², И.В. Полеско³, Т.С. Гусева^4
1ФГАОУ ВО «РУДН им. Патриса Лумумбы»
²ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
³ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ
⁴НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи

Злобин Дмитрий Эдуардович¹ – аспирант кафедры дерматовенерологии c курсом косметологии ФНМО МИ РУДН им. Патриса Лумумбы. ORCID: 0000-0001-9862-6041 — Автор, ответственный за переписку, E-mail: dr.dmtrzlobin@gmail.com

Гуреева Марина Александровна^1,2 – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры дерматовенерологии c курсом косметологии ФНМО МИ РУДН им. Патриса Лумумбы, ассистент кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского ORCID: 0000-0001-8212-6210

Молочков Антон Владимирович^1,2 – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии c курсом косметологии ФНМО МИ РУДН им. Патриса Лумумбы, заведующий кафедрой дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского ORCID: 0000-0002-6456-998Х

Мисникова Инна Владимировна² – доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского ORCID: 0000-0003-1668-8711

Полеско Ирина Васильевна³ – доктор медицинских наук, профессор кафедры кожных болезней и косметологии факультета дополнительного профессионального образования, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; ORCID: 0000-0002-6041-717Х

Гусева Татьяна Сергеевна⁴ – научный сотрудник лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения РФ; ORCID: 0000-0003-3163-4519

Аннотация

Введение: Инфекционный процесс, вызванный грибами рода Candida spp., достаточно распространен в популяции, при этом возможно вовлечение в патологический процесс не только кожи, ногтевых пластин и слизистых оболочек, но и внутренних органов (слизистые оболочки пищевода, кишечника, эпителий бронхов). Несмотря на значительное количество применяющихся противогрибковых препаратов, полной эффективности лечения инфекционного процесса удается добиться далеко не всегда, особенно сложная ситуация отмечается при наличии резистентности грибов рода Candida spp. к антимикотическим средствам, а также при лечении пациентов в группах риска по развитию кандидозной инфекции (лица с наличием иммуносупрессии, пациенты с декомпенсированным сахарным диабетом, пациенты принимающие длительные курсы антибактериальной терапии и др.). Недостаточная эффективность монотерапии кандидозной инфекции противогрибковыми средствами диктует необходимость поиска дополнительных методов лечения. Настоящее исследование посвящено изучению эффективности препаратов интерферона-альфа-2b (ВИФЕРОН^®) в качестве дополнения к базовой терапии кандидоза антимикотическими средствами.

Цель: Оценить влияние препарата рекомбинантного интерферона-альфа-2b с антиоксидантами (ВИФЕРОН^®) в форме ректальных суппозиториев на длительность безрецидивного периода у пациентов группы риска по развитию кандидозной инфекции после эффективного лечения кандидоза слизистых оболочек полости рта и половых органов антимикотическими препаратами.

Методы: В исследование были включены 50 пациентов с различными формами кандидоза слизистых оболочек полости рта и половых органов при наличии одного из факторов риска его развития — инсулиннезависимого сахарного диабета с недостигнутыми целевыми показателями гликированного гемоглобина. Все пациенты прошли базовую терапию противогрибковыми препаратами (препараты группы имидазолов или триазолов). После проведения базовой терапии пациенты были рандомизированы на две группы: получавшие препарат рекомбинантного интерферона-альфа-2b с антиоксидантами (ВИФЕРОН^®) и не получавшие его. В процессе исследования оценивалась клиническая симптоматика, а также проводилось определение уровней КОЕ грибов рода Candida до и после лечения. Результаты исследования анализировались с использованием статистических методов.

Результаты: Средний возраст пациентов составил 55,5 лет. Среди пациентов было 28 женщин (56%) и 22 мужчины (44%). Наиболее распространенным диагнозом был кандидоз вульвы и вагины (42%). Среднее базовое значение КОЕ до начала терапии составило 1,4х10⁵ КОЕ/мл. После проведения базовой терапии у 70% пациентов (n=35) наблюдался полный регресс клинических симптомов и значительное снижение КОЕ. В группе пациентов, получавших препарат интерферона-альфа-2b, средняя продолжительность клинической ремиссии составила 53,6 ± 7,5 дней при этом у 76,5% пациентов (n=13) отмечалась стойкая клиническая ремиссия во время всего наблюдения в 60 дней, сопровождавшаяся снижением КОЕ на уровне ниже 1×10³, тогда как в группе плацебо средняя продолжительность клинической ремиссии после окончания антимикотической терапии составила 30,1±9,6 дней.

Заключение: Включение препаратов рекомбинантного интерферона-альфа-2b с антиоксидантами (ВИФЕРОН^®) в схемы терапии кандидоза слизистых оболочек рта и половых органов у пациентов группы риска позволяет в значительной степени пролонгировать период клинической ремиссии. Полученные данные позволяют рассматривать препараты рекомбинантного интерферона-альфа-2b в качестве перспективного агента для проведения реабилитационных и, возможно, профилактических мероприятий у пациентов, входящих в группы риска по развитию кандидозной инфекции.

Ключевые слова: Candida spp., кандидоз слизистых оболочек, сахарный диабет, интерферон- альфа-2b.

Введение

В последние годы дрожжевые грибы рода Candida spp. становятся всё более значимыми возбудителями инфекционных заболеваний, особенно в группах иммунокомпрометированных пациентов. Растущее число случаев устойчивости Candida spp. к антимикотическим препаратам отдельно вызывает серьёзную обеспокоенность медицинского сообщества, поскольку ограничивает доступные варианты лечения [1]. Особенно остро эта проблема стоит в свете увеличения частоты использования современных противогрибковых препаратов, что способствует отбору, выживанию и распространению резистентных штаммов [2].

Candida albicans является наиболее распространённым возбудителем среди грибковых нозокомиальных инфекций, составляя 68,52% от всех изолированных штаммов [3]. В то же время такой вид как Candida parapsilosis ответственен за значительное количество случаев кандидемии, резистентной к флуконазолу, что подчеркивает значимость этого патогена ввиду его антимикотической устойчивости [4]. Candida glabrata способна вызывать асимптомные нозокомиальные инфекции мочевыводящих путей, особенно среди госпитализированных пациентов с сердечной недостаточностью [5]. Candida auris демонстрирует высокую частоту передачи в госпитальной среде, но не способна колонизировать слизистую полости рта in vivo, в отличие от Candida albicans [6].

Поражения слизистых оболочек, вызванные Candida spp., могут локализоваться на слизистой половых органов (кандидозный вульвовагинит, баланит, баланопостит) и на слизистой оболочке полости рта. Вульвовагинальный кандидоз может проявляться зудом в области половых органов, ощущением жжения, появлением творожистых выделений из влагалища [7]. Кандидозный баланопостит — это воспаление слизистой головки пениса и крайней плоти, вызываемое дрожжами Candida spp. [8]. Кандидоз слизистой оболочки рта проявляется в нескольких формах, включая псевдомембранозную и эритематозную формы, каждая из которых характеризуется определёнными клиническими признаками [9].

Иммунный ответ на Candida spp. включает как врожденные, так и адаптивные иммунные механизмы. Интерфероны, в частности интерферон типа I, играют важную роль в защите организма человека от Candida albicans, влияя на продукцию цитокинов и модулируя воспалительный ответ в форме перехода от Th17 к Th1, что подчеркивает их потенциальное значение в разработке терапевтических стратегий против грибковых инфекций [10].

Особенно подвержены развитию кандидоза пациенты с инсулиннезависимым сахарным диабетом и недостигнутыми целевыми показателями гликированного гемоглобина, поскольку у них наблюдается ослабленный иммунный ответ и повышенная восприимчивость к инфекциям. Гипергликемия у пациентов с диабетом способствует росту дрожжеподобных грибов за счет увеличения уровня глюкозы в крови и тканях, что создает благоприятные условия для размножения Candida spp. [11]. Кроме того, диабет ассоциируется с нарушением функции нейтрофилов и макрофагов, что также увеличивает риск инфекций [12].

Дополнительным фактором риска является применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT-2 ингибиторов), которые эффективно используются при лечении сахарного диабета. Эти препараты увеличивают выведение глюкозы с мочой, что создает благоприятные условия для активации микотической инфекции в урогенитальном тракте [13]. Исследования показывают, что пациенты, получающие терапию SGLT-2 ингибиторами, имеют повышенный риск развития урогенитальных инфекций, вызванных Candida spp. [14].

Поражение слизистых оболочек, вызванное Candida spp., у пациентов из групп риска зачастую является лишь первым этапом развития инфекционного процесса. Эти локализованные инфекции часто могут трансформироваться в системный кандидоз, особенно у пациентов с иммуносупрессией, что диктует необходимость эффективного лечения кандидоза слизистых [15, 16]. Своевременная диагностика и эффективная терапия местного кандидоза могут значительно снизить риск прогрессирования инфекции и её системных осложнений [17].

Лечение таких пациентов требует применения эффективных и безопасных методов, направленных на снижение колонизации Candida spp. и предотвращение рецидивов инфекции.

Цель исследования

Оценка влияния использования рекомбинантного интерферона-альфа-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев на колонизацию Candida spp. и длительность безрецидивного периода у пациентов с повышенным риском развития кандидоза, имеющих инсулиннезависимый сахарный диабет с недостигнутыми целевыми показателями гликированного гемоглобина, прошедших терапию манифестного кандидоза слизистых оболочек рта и половых органов противогрибковыми средствами группы имидазолов или триазолов.

Материалы и методы

В исследование были включены 50 пациентов, среди которых 28 женщин (56%) и 22 мужчины (44%), с манифестным кандидозом слизистых оболочек различных форм при наличии инсулиннезависимого сахарного диабета. Распределение по диагнозам составило: B37.3 Кандидоз вульвы и вагины – 23 пациента (46%); N51.2 Кандидозный баланит – 16 пациентов (32%); B37.0 Кандидозный стоматит – 8 пациентов (16%); B37.3 Кандидоз вульвы и вагины в сочетании с B37.0 Кандидозный стоматит – 3 пациента (6%). Возраст участников варьировался от 45 до 63 лет, со средним возрастом 55,5 лет и медианным возрастом 54,5 года.

Критерии включения составили: наличие диагноза манифестного кандидоза (B37.3 Кандидоз вульвы и вагины; N51.2 Кандидозный баланит; B37.0 Кандидозный стоматит); возраст от 18 до 70 лет; подтвержденная культуральным исследованием видовая идентификация грибов рода Candida; наличие инсулиннезависимого сахарного диабета с уровнями гликированного гемоглобина от 7 до 9%. Критериями невключения были: установленные иммуноопосредованные заболевания, заболевания генитальной области и полости рта, ВИЧ-инфекция, сифилис, гепатиты B и С, а также участие в клинических исследованиях лекарственных препаратов за последние три месяца. Критерием исключения было развитие реакций гиперчувствительности к препарату исследования.

Исследование проводилось в два этапа.
Этап 1: Оценка клинических проявлений кандидоза и измерение КОЕ в посевах мазков до и после базовой антимикотической терапии.
Этап 2: Рандомизация пациентов с полным клиническим и достаточным микробиологическим ответом на антимикотическую терапию на две группы – терапевтическую и группу контроля, оценка клинических проявлений кандидоза и измерение КОЕ в посевах с мазков до и после дальнейшего лечения (терапевтическая группа получала препарат рекомбинантного интерферона-альфа-2b с антиоксидантами ВИФЕРОН^® по 1 000 000 МЕ ректально через день в течение 60 дней, группа контроля – плацебо).

Для количественного анализа колоний Candida spp. проводилось стандартное взятие мазков со слизистых оболочек. Процедура сбора образцов включала использование стерильных ватных тампонов и угольной транспортной среды Amies. Предварительная гигиена перед взятием мазка предполагала следующие шаги: для наружных половых органов – туалет наружных половых органов теплой водой без использования мыла и антисептиков. Затем тупфером брались образцы со стенки влагалища или головки полового члена и крайней плоти в шести точках. Для полости рта – чистка зубов и полоскание чистой водой без использования антисептиков. Образцы с корня языка забирались тупфером также в шести точках. Полученные материалы помещались в универсальные транспортные среды Amies и доставлялись в лабораторию в течение 2 часов после сбора.

В лаборатории проводилась инокуляция материала на хромогенных агаровых питательных средах, способных культивировать четыре вида дрожжей: C. albicans, C. tropicalis, C. cruzei и C. glabrata. Культуры помещались в термостат при температуре 37°C. Оценка роста проводилась через 24 часа, а наблюдение за культурами продолжалось в течение 7 дней. По истечении этого времени проводилась идентификация возбудителя на основе морфологических характеристик колоний и, при необходимости, дополнительных биохимических и серологических тестов. Исследования проводили с использованием классических бактериологических методов и с помощью микробиологического анализатора BacTec (Becton Dickinson, США).

Все пациенты изначально, после видовой идентификации грибов рода Candida и определения чувствительности к антимикотикам, проходили базовую терапию, включающую стандартное противогрибковое лечение. При наличии резистентности к флуконазолу, итраконазолу и клотримазолу (выявились в 4 посевах (8%), все ассоциированные с Candida albicans) использовалась схема: миконазол вагинальные суппозитории 100 мг 1 раз в сутки перед сном в течение 7 дней или миконазол 2% крем 5 г 1 раз в сутки перед сном в течение 7 дней. В остальных случаях базовой терапией являлось: флуконазол 150 мг однократно, клотримазол вагинальная таблетка 100 мг 1 раз в сутки перед сном в течение 7 дней или флуконазол 150 мг однократно, клотримазол крем 1% 5 г 1 раз в сутки перед сном в течение 7 дней.

После прохождения базовой терапии пациенты были разделены на две группы на основе результатов лечения.

Группа 1: Пациенты, у которых наблюдалась клиническая ремиссия, полный регресс симптоматики и произошло снижение КОЕ после базовой терапии (n=35). Пациенты с регрессом симптомов и снижением КОЕ, были дополнительно разделены на 2 подгруппы: пациенты, получавшие ВИФЕРОН^® (n=17), и пациенты, получавшие ректальные суппозитории с плацебо (n=18).

Группа 2: Пациенты, у которых сохранялись симптомы кандидоза и не произошло снижения КОЕ после базовой терапии (n=15). Пациенты, у которых не произошло регресса и снижения КОЕ после базовой терапии, далее в исследовании не участвовали, им была предложена альтернативная базовой терапия кандидоза.

Результаты терапии оценивались на основании установления клинической ремиссии и изменения уровня КОЕ после базовой терапии и дополнительного лечения препаратом рекомбинантного интерферона-альфа-2b. Для оценки эффективности были использованы следующие методы статистического анализа: расчет процентного соотношения пациентов с положительными и отрицательными результатами в каждой группе; сравнение результатов между группами, получавшими ВИФЕРОН^® и плацебо.

Результаты и обсуждение

На основании анализа данных были получены следующие результаты: из 50 пациентов при первоначальных мазках у 3 (6%) была выявлена Candida glabrata, у остальных 47 (94%) — Candida albicans, 4 из которых оказались резистентными к флуконазолу, итраконазолу и клотримазолу (8%).

Среднее значение КОЕ до базовой терапии составило 1,4×10⁵ КОЕ/мл и варьировало от 2×10³ до 6×10⁶ КОЕ/мл. После же лечения 70% (n=35) пациентов продемонстрировали полный регресс симптоматики и клиническую ремиссию, сопровождавшуюся значительным снижением КОЕ. У этих пациентов среднее значение КОЕ после базовой терапии составило 8×10² КОЕ/мл и варьировалось от 1×10¹ до 1,5×10³ КОЕ/мл. У 30% (n=15) пациентов не произошло значительного снижения КОЕ и симптомы кандидоза сохранялись. Среднее значение КОЕ в этой группе составило 5,9×10⁵ КОЕ/мл, варьировавшееся от 1×10⁴ до 4,7×10⁶ КОЕ/мл.

Части пациентов (48,57%, n=17), у которых произошло значительное снижение КОЕ, был назначен препарат рекомбинантного интерферона-альфа-2b (ВИФЕРОН^®) в форме ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ ректально через день в течение 60 дней (группа 1). Через 2 месяца терапии 76,5% (n=13) из них показали положительные результаты, заключавшиеся в сохранении клинической ремиссии, а также в сохранении уровней КОЕ на уровне ниже 1×10³. У 23,5% (n=4) произошел рецидив симптоматики кандидоза, сопровождавшийся нарастанием уровня КОЕ до среднего значения в 2,4×10⁴ КОЕ/мл, варьировавшегося от 9,9×10³ до 4,7×10⁴ КОЕ/мл. Средняя продолжительность клинической ремиссии у пациентов данной группы составила 53,6 ± 7,5 дней.

Во второй группе, которая составила 51,43% (n=18) пациентов, получавших плацебо, в течение периода наблюдения, составившего 2 месяца, состояние клинической ремиссии сохранялось только у 5,6% (n=1), со снижением уровня КОЕ до неопределяемого. У остальных 94,4% (n=17) произошел рецидив заболевания, сопровождавшийся повышением уровня КОЕ до среднего значения в 9,5×10⁵ КОЕ/мл, варьировавшегося от 5,9×10⁴ до 4,2×10⁶ КОЕ/мл. Средняя продолжительность клинической ремиссии у пациентов данной группы составила 30,1 ± 9,6 дней.

При сравнении продолжительности периода клинической ремиссии зарегистрированы достоверные отличия: 53,6 ± 7,5 дней у пациентов основной группы по сравнению с 30,1 ± 9,6 дней у пациентов группы контроля (р < 0,05).

Результаты микробиологического анализа материала, полученного от пациентов, участвующих в исследовании, представлены в таблице 1

Таблица 1

Динамика микробиологической обсемененности грибами рода Candida пациентов исследуемых групп

Результаты анализа показали, что различия показателей микробиологической обсемененности грибами рода Candida после окончания периода наблюдения между группами пациентов, получавших терапию препаратом ВИФЕРОН^®, и группой плацебо являются статистически значимыми. После расчета t-критерия для сравнения средних значений КОЕ в обеих группах было получено t-значение, равное -3,61, при степенях свободы 12. Соответствующее p-значение оказалось значительно ниже уровня 0,05 (p < 0,01), что указывает на высокую достоверность различий между группами. Эти данные подтверждают, что терапия препаратом рекомбинантного интерферона-альфа-2b с антиоксидантами существенно снижает риск рецидива кандидоза по сравнению с применением плацебо.

Полученные клинические и микробиологические результаты подтверждают потенциал препаратов рекомбинантного интерферона-альфа-2b (ВИФЕРОН^®) в качестве средства реабилитации после проведенной специфической антимикотической терапии, а также как возможного профилактического агента, что согласуется с предыдущими исследованиями, в которых было показано, что интерферон-альфа обладает прямым антимикотическим действием, что делает его особенно эффективным в терапии кандидозных инфекций. Механизм действия интерферона-альфа против грибов рода Candida включает ингибирование их роста и размножения, а также разрушение клеточных стенок грибов, что приводит к их гибели. Исследования показывают, что интерферон-альфа оказывает прямое цитотоксическое действие на клетки Candida albicans за счет активации ферментов, ответственных за разрушение грибковых клеток, таких как пероксидазы и оксид азота [10, 18]. Описанные терапевтические механизмы, наряду с выраженным иммуномодулирующим действием, позволяют рассматривать препараты интерферона-альфа-2b как эффективное средство дополнения традиционной антимикотической терапии кандидоза, особенно у пациентов групп риска, а также лиц, имеющих устойчивость к антимикотическим препаратам.

Основными ограничениями данного исследования являются относительно небольшой размер выборки и однородность популяции участников. Все пациенты были из одного медицинского центра, что может ограничить экстраполяции результатов. Для подтверждения полученных данных необходимо проведение многоцентровых исследований с участием большего количества пациентов.

Кроме того, не было учтено влияние сопутствующих заболеваний и других факторов, которые могли бы повлиять на результаты лечения. Будущие исследования должны учитывать эти факторы для более точного определения эффективности препарата рекомбинантного интерферона-альфа-2b в различных популяциях пациентов.

Заключение

Результаты данного исследования демонстрируют высокую эффективность препарата рекомбинантного интерферона-альфа-2b c антиоксидантами (ВИФЕРОН^®) в качестве реабилитирующего и профилактического агента при лечении кандидоза слизистых оболочек у пациентов групп риска. Пациенты, получавшие препарат, показали сохранение снижения уровня КОЕ, достигнутого при специфической антимикотической терапии, что подтверждает его антимикотическое и иммуномодулирующее действие.

По нашему мнению, интерферон-альфа-2b может быть рекомендован в качестве дополнительного средства к базовой терапии кандидоза для повышения эффективности лечения и предотвращения рецидивов, а также в качестве средства реабилитации после проведенной специфической антимикотической терапии. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих результатов и расширения знаний о механизмах действия интерферона-альфа в лечении кандидоза.

Литература

1. Canela, Heliara Maria Spina, et al. “Prevalence, virulence factors and antifungal susceptibility of Candida spp. isolated from bloodstream infections in a tertiary care hospital in Brazil.” Mycoses vol. 61,1 (2018): 11-21. doi:10.1111/myc.12695
2. Köhler JR, Casadevall A, Perfect J. The spectrum of fungi that infect humans. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Nov 3;5(1):a019273. doi: 10.1101/cshperspect.a019273. PMID: 25367975; PMCID: PMC4292074.
3. Li, Yia-Ting, et al. “Risk factors and prognoses of invasive Candida infection in surgical critically ill patients with perforated peptic ulcer.” Journal of microbiology, immunology, and infection = Wei mian yu gan ran za zhi vol. 55,4 (2022): 740-748. doi:10.1016/j.jmii.2022.03.001
4. Barchiesi, Francesco, et al. “Factors related to the outcome of bloodstream infections due to Candida parapsilosis complex.” BMC Infectious Diseases vol. 16 387. 9 Aug. 2016, doi:10.1186/s12879-016-1704-y
5. Aghili, Seyed Reza, et al. “High prevalence of asymptomatic nosocomial candiduria due to Candida glabrata among hospitalized patients with heart failure: a matter of some concern?.” Current medical mycology vol. 6,4 (2020): 1-8. doi:10.18502/cmm.6.4.5327
6. Vila, Taissa, et al. “Comparative Evaluations of the Pathogenesis of Candida auris Phenotypes and Candida albicans Using Clinically Relevant Murine Models of Infections.” mSphere vol. 5,4 e00760-20. 5 Aug. 2020, doi:10.1128/mSphere.00760-20
7. Sobel, Jack D. “Vulvovaginal candidosis.” Lancet (London, England) vol. 369,9577 (2007): 1961-71. doi:10.1016/S0140-6736(07)60917-9
8. Nyirjesy, Paul, et al. “Evaluation of vulvovaginal symptoms and Candida colonization in women with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor.” Current medical research and opinion vol. 28,7 (2012): 1173-8. doi:10.1185/03007995.2012.697053
9. Hellstein, John W, and Cindy L Marek. “Candidiasis: Red and White Manifestations in the Oral Cavity.” Head and neck pathology vol. 13,1 (2019): 25-32. doi:10.1007/s12105-019-01004-6
10. Smeekens, Sanne P et al. “Functional genomics identifies type I interferon pathway as central for host defense against Candida albicans.” Nature Communications vol. 4 (2013): 1342. doi.org/10.1038/ncomms2343
11. Casqueiro J, Casqueiro J, Alves C. Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis. Indian J Endocrinol Metab. 2012 Mar;16 Suppl 1(Suppl1):S27-36. doi: 10.4103/2230-8210.94253. PMID: 22701840; PMCID: PMC3354930.
12. Cantón E, Pemán J, Quindós G, Eraso E, Miranda-Zapico I, Álvarez M, Merino P, Campos-Herrero I, Marco F, de la Pedrosa EG, Yagüe G, Guna R, Rubio C, Miranda C, Pazos C, Velasco D; FUNGEMYCA Study Group. Prospective multicenter study of the epidemiology, molecular identification, and antifungal susceptibility of Candida parapsilosis, Candida orthopsilosis, and Candida metapsilosis isolated from patients with candidemia. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Dec;55(12):5590-6. doi: 10.1128/AAC.00466-11. Epub 2011 Sep 19. PMID: 21930869; PMCID: PMC3232769.
13. Pishdad R, Auwaerter PG, Kalyani RR. Diabetes, SGLT-2 Inhibitors, and Urinary Tract Infection: a Review. Curr Diab Rep. 2024 May;24(5):108-117. doi: 10.1007/s11892-024-01537-3. Epub 2024 Mar 1. PMID: 38427314.
14. Pishdad R, Auwaerter PG, Kalyani RR. Diabetes, SGLT-2 Inhibitors, and Urinary Tract Infection: a Review. Curr Diab Rep. 2024 May;24(5):108-117. doi: 10.1007/s11892-024-01537-3. Epub 2024 Mar 1. PMID: 38427314.
15. Rodrigues, C F et al. “Candida glabrata: a review of its features and resistance.” European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases: official publication of the European Society of Clinical Microbiology vol. 33,5 (2014): 673-88. doi:10.1007/s10096-013-2009-3
16. Brandt ME. Candida and Candidiasis. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):876. doi: 10.3201/eid0808.020059. PMCID: PMC2732517.
17. Kullberg, Bart Jan, and Maiken C Arendrup. “Invasive Candidiasis.” The New England Journal of Medicine vol. 373,15 (2015): 1445-56. doi:10.1056/NEJMra1315399
18. d’Enfert C, Kaune AK, Alaban LR, Chakraborty S, Cole N, Delavy M, Kosmala D, Marsaux B, Fróis-Martins R, Morelli M, Rosati D, Valentine M, Xie Z, Emritloll Y, Warn PA, Bequet F, Bougnoux ME, Bornes S, Gresnigt MS, Hube B, Jacobsen ID, Legrand M, Leibundgut-Landmann S, Manichanh C, Munro CA, Netea MG, Queiroz K, Roget K, Thomas V, Thoral C, Van den Abbeele P, Walker AW, Brown AJP. The impact of the Fungus-Host-Microbiota interplay upon Candida albicans infections: current knowledge and new perspectives. FEMS Microbiol Rev. 2021 May 5;45(3):fuaa060. doi: 10.1093/femsre/fuaa060. PMID: 33232448; PMCID: PMC8100220.